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痛风性关节炎 - 概念
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痛风性关节炎

概述
痛风(英语:gout,学名:metabolic arthritis),是由于嘌呤代谢紊乱,尿酸产生过多和/或尿酸排泄减少,血尿酸水平持续增高导致尿酸盐结晶沉积于关节及软组织所致的一组代谢性疾病。其主要临床表现为反复发作的急性痛风性关节炎、慢性痛风性关节炎、痛风石、痛风性肾病,严重者出现关节畸形及功能障碍。一般发作部位为第1跖趾关节,踝关节,膝关节等。长期痛风患者有发作于手指关节,甚至耳廓含软组织部分的病例。急性痛风发作部位出现红、肿、热、剧烈疼痛,一般多在子夜发作,可使人从睡眠中惊醒。高尿酸血症(hyperuricemia)是痛风的重要生化基础。

流行病学
近年来,随着饮食结构的变化,高尿酸血症和痛风的发病率越来越高,并且高尿酸血症作为诸多代谢紊乱因素之一,常与代谢综合征的其他表现,如高血压、2型糖尿病或胰岛素抵抗、脂代谢紊乱、肥胖等伴发,构成心血管危险因素。

高尿酸血症和痛风的发病率报道不一,但痛风的发病率远低与高尿酸血症,高尿酸血症患者的痛风发病率随血尿酸水平的增加而升高。痛风发病的男女比例为34:1,高尿酸血症发生的男女比例为2:1。我国一般人群高尿酸血症患病率约为10%,痛风患病率约为0.84%。

病因与发病机制
一、嘌呤核苷酸和尿酸的代谢基础:
1. 嘌呤核苷酸的代谢及尿酸的生成。
尿酸是嘌呤代谢的终产物,可由体内核酸或其他小分子分解产生(内源性:80%),也可由富含嘌呤或核蛋白的食物分解产生(外源性:20%)。

2. 尿酸的排泄。
成人尿酸池约1200mg,每日机体产生尿酸约700mg,故需经肾排泄500mg和经肠道排泄200mg以维持平衡。

二、原发性高尿酸血症的病因
由嘌呤代谢紊乱所导致、大多数具体病因不明,少数由已知酶的缺陷所导致。
<一> 尿酸生成过多(约占10%-20%)。
1. PRPP合成酶活性增高
机制:PRPP合成增多导致尿酸生成增加。
2. HGPRT缺失
机制:IMP和GMP合成减少,对嘌呤代谢的负反馈作用减弱,且PRPP堆积。
3. 多数原因未明
<二> 尿酸排泄减少(约占80%-90%)
目前认为是多基因遗传病,导致肾小管排泄尿酸功能障碍,具体机制不明。

三、继发性高尿酸血症的病因
<一> 尿酸生成过多
1. 血液系统疾病(溶血性贫血、白血病、恶性淋巴瘤等),自身免疫性疾病(如SLE),肿瘤放化疗,烧伤、挫伤等造成细胞破坏增加。
2. 肌肉果糖激酶缺乏,ADP分解增加。
3. 高嘌呤饮食或饮用大量啤酒。
4. Lesch-Nyhan综合症:HGPRT完全缺失导致尿酸生成增多。
<二> 尿酸排泄减少
1. 各种原因引起的肾功能不全。
2. 药物:抗结核药(吡嗪酰胺、乙胺丁醇),水杨酸制剂,利尿剂,乙醇,左旋多巴等影响尿酸的排泄。

四、高尿酸血症与痛风
高尿酸血症是痛风发生的重要生化基础,但高尿酸血症中仅10%左右发展为痛风,而有少部分痛风急性发作时血尿酸却在正常范围,这提示痛风的病因和发病机制还很复杂。

五、对高尿酸血症的新认识
新近发现尿酸具有清除氧自由基,保护内皮细胞,提高机体免疫力等功能。人类高尿酸血症的发生基础在于缺乏尿酸酶,而晚近认为这可能是进化上的一种保护,以利于提高尿酸水平来对机体形成保护。

临床表现

一、好发年龄
男性原发性痛风者在青春期便可开始出现高尿酸血症,痛风发病多在40岁以后,发病率随年龄而增加。女性痛风在绝经后数年发生。

二、临床分期

<一> 无症状高尿酸血症期
血尿酸浓度随年龄呈持续性或波动性增高。从血尿酸增高至症状出现可长达数年至数十年,只有在发生关节炎时才称为痛风。
部分高尿酸血症患者终生不出现症状,称为无症状的高尿酸血症。

<二> 急性痛风性关节炎(发作期)
1. 是原发性痛风最常见的首发症状。
2. 常见诱因:受寒、劳累、高蛋白饮食、酗酒(啤酒)、高嘌呤食物、感染、创伤等。
3. 发病急骤,初发时多数为单关节,随后累及多关节。第一跖趾关节为好发部位,其次为足底、踝、足跟、膝、腕、指和肘关节。大关节如肩、髋、脊椎极少累及。
4. 通常在夜间剧痛而惊醒,疼痛剧烈“刀割样”,轻压便可有剧烈痛,24-48h达到高峰。受累关节局部即出现红肿、热及明显压痛,活动受限,并伴有发热、白细胞增多与血沉增快等全身症状。

 

<三> 痛风发作间歇期
痛风发作持续数天至数周后自然缓解,不留后遗症,进入无症状阶段称间歇期。
60%的患者于第1年内复发,也可间隔数年至十余年,少数患者终生仅发作一次。

<四> 慢性痛风性关节炎
1. 多见于未经治疗或治疗不佳的患者,早期防止高尿酸血症的患者可无此期。
2. 痛风石是尿酸盐沉积在软骨、滑膜、肌腱和软组织中所形成的芝麻大到鸡蛋大黄白色痛风结节,为特征性表现。痛风结节多见于耳廓、跖趾、指间、掌指、肘等关节,亦可见于尺骨鹰嘴、滑车和跟腱内。
3. 痛风石形成过多及炎症反复发作导致关节僵硬,活动受限和畸形。痛风石表面的皮肤变得菲薄,磨损处流出白色粉样液,并可形成瘘管。
4. 病变已至后期、关节炎发作较频,间歇期缩短,疼痛日渐加剧,甚至发作之后不能完全缓解。

<五> 肾脏病变
1. 尿酸性肾病
由尿酸盐在肾间质组织沉积所致。
早期可仅表现为间歇性蛋白尿和镜下血尿。随病变进展,可出现肾脏浓缩功能受损、慢性肾功能不全和肾功能衰竭。部分患者以尿酸性肾病为首发临床表现。
2. 肾尿酸结石
原发性痛风患者20%-25%出现肾尿酸结石。细小泥沙样结石可随尿液排出而无症状,较大结石则可引起肾绞痛、血尿及尿路感染。肾尿酸结石可为部分患者的首发临床表现。
继发性痛风中肿瘤播散或接受放化疗的患者肾尿酸结石的发生率更高。
3. 急性肾功能衰竭
大量尿酸盐结晶阻塞尿路(肾小管、肾盂或输尿管),患者突然出现少尿、甚至无尿,发生急肾功能衰竭。

辅助检查

一、 血尿酸测定(血清,尿酸酶法)
青春期前平均值:214µmol/L(3.6 mg/dl);
成年男性参考值:<380µmol/L(6.4mg/dl);
成年女性绝经前参考值:<309µmol/L(5.2mg/dl),绝经后接近男性。
高尿酸血症:血尿酸>420 µmol/L(7.0mg/dl),(美国风湿病学会推荐诊断标准为6.8 mg/dl)。
由于受多种因素影响,需反复测定。
单位换算:血尿酸1mg/dl=59.4 ( 60)µmol/L。

二、尿尿酸测定(尿酸酶法)
限制嘌呤饮食5d后测定24h尿尿酸排出量:
1. 成人参考值:1.2-2.4 mmol(200-400mg)。
2. 尿酸生成过多:>3.6mmol(600mg)。
3. 尿酸排泄过少:<3.6mmol(600mg)。
尿酸清除率<5%提示肾尿酸排泄减少,>10%提示肾尿酸生成增多。
单位换算:尿尿酸1mg/d=5.94 ( 6) µmol /d。

三、滑囊液检查(针吸细胞学检查)及痛风石内容物的检查
偏振光显微镜下可见大量针形尿酸盐结晶。
四、病理组织学检查
异物肉芽肿:为主要病理改变,可见多量异物巨细胞、类上皮细胞及纤维组织。在异物巨细胞胞质中见红染的类结晶样物沉积。
五、X线检查
病变周围软组织肿胀,关节软骨及骨皮质破坏,典型者表现为骨质穿凿样透亮缺损。

六、肾脏病变的检查
尿常规、肾功能、肾脏超声、腹部平片、静脉肾盂造影、病理检查等。

七、其他检查
CT、MRI、关节镜、血清酶学检查等。


诊断

一、高尿酸血症:血尿酸增高而无临床表现。

二、痛风:
中年以上男性或绝经后女性突然出现外周关节,特别是肢体远端关节红肿疼痛,伴血尿酸增高,则应考虑痛风。
1. 滑囊液检查发现尿酸盐结晶便可确诊。
2. 高尿酸血症的基础上出现典型的临床表现,秋水仙素诊断性治疗有效亦可诊断痛风。

三、临床分型:
1. 原发性:常伴有代谢综合征的表现,如脂代谢紊乱、糖尿病、肥胖、高血压等。
2. 继发性:多患有血液病、肿瘤、肾病等或有相关用药史。

鉴别诊断

一、类风湿性关节炎
多见于青中年女性,好发于小关节,表现为游走性、对称性关节炎。血尿酸不高,类风湿因子多呈阳性。X线表现为关节面粗糙、关节间歇狭窄,甚至关节面融合。
二、化脓性关节炎
滑囊液检查发现大量白细胞,可培养出致病菌。
三、创伤性关节炎
有明确的外伤史。
四、软组织蜂窝织炎
畏寒、高热等全身症状重,关节痛常不明显,白细胞增高而血尿酸不高。
五、假性痛风
关节软骨钙化所致,多见于甲状腺激素替代治疗的老年女性患者,膝关节最常受累。症状酷似痛风,但血尿酸不高,滑囊液检查发现焦磷酸钙结晶,X线检查发现典型的关节间隙条状钙化影。
六、其他:如银屑病关节炎等。

治疗

治疗原则:
1. 合理饮食,充足摄水,适当锻炼
2. 有效的药物治疗
①积极控制高尿酸血症,预防尿酸盐沉积造成的关节破坏及肾脏损害;
②迅速控制痛风性关节炎的急性发作;
③预防急性关节炎复发;
④积极防治伴发疾病,特别是伴发的代谢综合征。
3. 定期监测

一、一般治疗
①保持体重在正常范围。
②低嘌呤饮食(如绿叶蔬菜、水果、牛奶等);限制高嘌呤食物(如动物内脏、骨髓、海味等)。
③严格戒酒(尤其是啤酒)。
④主动饮水维持每日尿量在2000ml以上,尿PH小于6时需服碱性药物(如碳酸氢钠)。
⑤锻炼以有氧锻炼为宜。

二、痛风性关节炎急性发作期的治疗

一般处理:卧床休息、抬高患肢。
药物治疗原则:急性期应选用①抑制粒细胞浸润药(如秋水仙碱);②非甾体类抗炎药(如吲哚美辛、保泰松等);③糖皮质激素类(如强的松等)进行抗炎止痛的对症处理。急性期不宜选用降尿酸药物,以免加重炎症反应。 
1. 秋水仙碱
对痛风急性发作有特效。
用法:开始剂量为每小时0.5mg或每2小时 1mg口服,直至症状缓解,或出现恶心、呕吐或腹泻等强烈胃肠道反应,或至每日最大剂量(6mg)而病情无改善时停用。症状一般在6-12小时后减轻,24~48小时内控制。以后减少至每日0.5-1mg维持数日。
常见副作用:抑制骨髓、损害肝脏、胃肠道反应、秃发等。

2. 非甾体类抗炎药
①吲哚美辛:初始剂量50mg,1次/8h,缓解后减为25mg,2-3次/日,维持2-3天。
②保泰松:初始剂量0.4g,以后0.1g/4-6h,缓解后减为0.1g/次,3/d,维持数日。
③COX-2选择性抑制剂:如塞来昔布、美洛昔康等胃肠副作用小。

3. 糖皮质激素类
适用于不能耐受秋水仙碱或非甾体抗炎药的严重患者,使用时间不宜过长。

三、间歇期及慢性痛风性关节炎期的治疗
治疗策略:选用降尿酸药物进行治疗,防止痛风的急性发作(降尿酸药可致急性发作)。
降尿酸药的选择:
促进尿酸排泄的药物:每日尿酸排泄量小于600mg,肾功能良好者。
抑制尿酸合成的药物:每日尿酸排泄量大于600mg,肾功能减退者。

1. 促进尿酸排泄的药物(机制为抑制肾小管对尿酸的重吸收)
①丙磺舒:0.25-0.5g/次,3/d。副作用:过敏、胃肠道反应、皮疹,老年患者血尿等。
②苯溴马隆:50-100mg/次,1/d。副作用:胃肠道反应、肾绞痛,关节炎急性发作等。
③磺吡酮:50-100mg/次,3/d。本药为保泰松衍生物,消化性溃疡患者甚用。
注意:
①如对排尿酸药耐受良好,可连续服药2-3月后间隔半月再继续服药,如此反复治疗。血尿酸长时间维持正常后可暂时停药,尿酸回升后再继续服药控制。
②治疗期间需多饮水,保持每日尿量在2000ml以上,同时服碳酸氢钠3-6g/天以碱化尿液。
③不宜与乙氨丁醇、水杨酸制剂、左旋多巴、速尿及噻嗪类利尿剂等影响尿酸排泄的药物同用。

2. 抑制尿酸合成的药物
别嘌呤醇:
作用机制:通过抑制黄嘌呤氧化酶来抑制尿酸生成。
用法:口服50-100mg/次,3/d,最大剂量可增至200mg/次,3/d。与排尿酸药合用增强疗效。
不良反应:胃肠道反应、皮疹、肝功能损害等。
别嘌呤醇超敏综合征:表现为皮肤剥脱、发热、嗜酸性粒细胞增多以及多器官受累,多因肝肾功能衰竭而致死,死亡率达25 %。发现后应立即停药,并用糖皮质激素进行治疗。

3. 降尿酸新药
①爱西特
新型广谱高分子吸附剂,能吸附肠道内肌酐、非蛋白氮及尿酸。
参见:左晓霞,罗卉,游运辉.爱西特治疗痛风并高尿酸血症的临床研究.中国现代医学杂志.2003,13(22):117-118.
②Febuxostat
新型黄嘌呤氧化酶抑制剂,疗效优于别嘌呤醇。
参见:张媛. 抗痛风药Febuxostat.药学进展.2005,(29)3 :141-142.
③奥昔嘌醇
别嘌醇的活性代谢物,适用于别嘌醇不耐受的患者。

4. 合并代谢综合征的治疗
①合并高血压
同时控制血压,但不宜选用利尿剂类降压药,可选择氨氯地平、氯沙坦等兼有降尿酸的药物。
②合并高血脂
同时进行降脂治疗,非诺贝特被证明兼有降脂和降尿酸的作用。
③合并2型糖尿病
首先采取低热量、低碳水化合物、高蛋白、高单不饱和脂肪酸的饮食治疗。
血尿酸男性>12mg/dl或女性>10mg/dl时需进行降尿酸治疗,控制在6.5mg/dl以下。同时根据需要进行降糖治疗,吡格列酮在动物实验中显示有减轻痛风性关节炎的作用。

5. 血尿酸控制目标
一般应控制在6.5 mg/dl以下,<6.0mg/dl能有效地防止复发, <5.0mg/dl痛风石可逐渐被溶解吸收。

四、无症状高尿酸血症的治疗
首先进行前述的一般治疗,一般认为血尿酸<8.0-9.0mg/dl时不需药物治疗。血尿酸高者可给予别嘌醇治疗。

五、痛风性肾病的治疗
积极治疗痛风、有效控制尿酸水平及伴随疾病(如高血压、糖尿病等)。
①急性梗阻性肾衰竭时应早期行透析。
②尿酸性结石必要时进行溶石治疗。
③晚期肾功能衰竭需进行透析或肾移植。

六、其他
关节活动障碍时可考虑进行理疗等。痛风石过大或经皮破溃可进行手术治疗。

七、继发性痛风的治疗
积极治疗原发病,根据需要选用降尿酸药,宜选用抑制尿酸合成的药物,另外分解尿酸的人工重组尿酸酶(拉布立酶)已用于临床防治肿瘤溶解性高尿酸血症。

预后

原发性痛风无肾脏病变者预后良好,大约15%患者死于肾衰竭。合并高血压、冠心病、高血脂、糖尿病患者取决于合并症及并发症。
继发性痛风的预后取决于基础病变。

预防
一级预防:对危险因素进行干预。
二级预防:早发现、早诊断、早治疗。
三级预防:防治并发症。

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